Esclerose tuberosa

Epidemiologia

Incidência: 1:50.000 pessoas;

Risco de déficit cognitivo aumenta quanto mais precoce for o início dos sintomas;

Etiologia

-Doença autossômica dominante, com expressividade variável;

- 50% dos casos são esporádicos;

- Mutações em dois genes distintos podem causara esclerose tuberosa: TSC1 (9q43) TSC2 (16p13). O primeiro expressa a proteína hamartina, encontrada nos centrossomos, e o secundo a tuberina, um fator de transcricão encontrado no aparelho de Golgi e no núcleo;

- História familiar está presente em 75% dos casos familiares;

a. Membros da família tem, frequentemente, história de convulsões. RNM encontra os tubérculos característicos.

Patogenia

- A célula gigante da esclerose tuberosa pode se devenvolver como uma célula glial ou neuronal;

- Pode resultar em hamartomas, gliomas francos ou gliose difusa;

- O supercrescimento de astrócitos é associado à esclerose;

- Nódulos calcificados com projeções intraventriculares, semelhantes a "gotas de vela";

- Alterações malignas podem resultar em transformação no tubérculo em astrocitoma.

Manifestações clínicas

1. Neurológicas

- Retardo mental, crises convulsivas, aumento da pressão intracraniana e demência, do tipo difuso.

2. Crises convulsivas

- Pode se apresentar como espasmos infantis (refratrário ao tratamento)

- Eletroencefalograma com hipsarritmias (como uma síndrome de West secundária)

- Tardiamente pode apresentar crises focais do tipo marcha Jacksoniana;

- Pode haver autismo associado;

3. Hidrocefalia com hipertensão intracraniana

- Obstrução do forame de Monroe

- Transformação maligna

4. Dermatológicas

- Antes dos 3 anos: manchas em folha de freixo (áreas hipopigmentadas), manchas café-com-leite, manchas chágrem (espessamentos coriáceos em áreas localizadas)

- Tardiamente: Fibromas sub e periungueais, teleangiectasias e adenoma sebáceo;

5. Manchas em folha de freixo

- Hipopigmentadas, planas, visível com lâmpada de Wood, presente em 0,2-0,3% de recém-nascidos normais;

6. Manchas chágrem

- Espessamento, área cutânea elevada, com consistência de casca de laranja, frequentemente vistas na região lombossacra;

7. Oftalmológicas

- Hamartomas retinianos;

- Proliferação benigna de astrócitos na retina;

8. Hamartomas retinianos

- Lesões multinodulares císticas, amareladas, no disco ótico ou em outra região retiniana;

9. Rabdomiomas cardíacos

- em 50% dos casos;

- raramente causam obstrução mecânica, insuficiência cardíaca ou arritmia;

- típica regressão espontânea;

10. Renal

- Hamartomas renais;

- Doença renal policística;

Anomalias congênitas associadas

- Espinha bífida

- Lábio leporino

- Agenesia do corpo caloso

- Onfalocele

- Histiocitose do sítio esplênico

Critérios diagnósticos

I) Dois critérios maiores ou um maior e dois menores: diagnóstico definitivo;

II) Um critério maior e um menor: diagnóstico provável;

III) Um critério maior ou dois menores: diagnóstico possível;

Critérios maiores

1) Angiofibroma facial

2) Fibroma subungueal

3) Manchas chágrem

4) Mácula hipomelanocítica

5) Tubérculo cortical

6) Nódulo subependimário

7) Tumor de células gigantes subependimário

8) Hamartoma retiniano

9) Rabdomioma cardíaco

10) Angiomiolipoma renal

11) Linfangiomiomatose pulmonar

Critérios menores

1) Múltiplas manchas no esmalte dentário;

2) Pólipos colorretais hamartamatosos;

3) Cistos ósseos;

4) Linhas de migração radial da substância branca cerebral;

5) Fibromas gengivais;

6) Macha acrômica na retina;

7) Lesões cutâneas em "confete" (agrupamentos de lesões pequenas, levemente pigmentadas);

8) Múltiplos cistos renais;

Work-up diagnóstico

- Alto nível de suspeita no diagnóstico dos "espasmos infantis"

- Estudos basais: ecocardiograma, US abdome, Radiografia simples de tórax

- TC de crânio pode demonstrar calcificações intracranianas;

- RNM é mais acurada que a TC para os seguintes achados:

a- hamartomas periventriculares;

b- lesões da substância branca;

c- hidrocefalia;

- EEG: detectar o padrão eletroencefalográfico das crises convulsivas associadas;

- US renal ou pielografia intravenosa para a documentação das anormalidades renais;

- Espécime anatomo-patológico:

a- não é imprescindível para o diagnóstico;

b- o tubérculo consiste em uma proliferação anormal de astrócitos;

c- Células gigantes multinucleadas são visíveis;

Tratamento

- Sintomático, com anti-epilépticos, para o controle das crises convulsivas;

- Intervenção neurocirúrgica, se houver hipertensão intracraniana;

Prognóstico

- Depende da gravidade da desordem epiléptica secundária e da disfunção cognitiva;

- 75% morrem antes dos 25 anos de idade, devido à:

a- complicação da epilepsia;

b- infecção intercorrente;

c- eventualmente, insuficiência cardíaca ou fibrose pulmonar;

Para mais informações, visite o relato de caso abaixo:

Gomes et al. Esclerose tuberosa: a propósito de um caso clínico. Acta Urológica 2007; 24: 39-43.

Novos critérios de insuficiência renal aguda

A insuficiência renal aguda (IRA), ou lesão renal aguda, classicamente é definida como a perda súbita da função renal que resulta em retenção de uréia e outras escórias nitrogenadas e no desequilíbrio no controle do volume extracelular e da homeostase hidroeletrolítica.

Os estudos que procuraram investigar a epidemiologia, o tratamento e a prevenção da insuficiência renal utilizaram definições laboratoriais heterogêneas, o que prejudicou a análise dos trabalhos e motivou um grupo de médicos intensivistas e nefrologistas a se reunirem no grupo ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative) para o desenvolvimento de diretrizes e consensos baseados em evidência para o tratamento e prevenção da IRA, com uma definição específica e universalizada de lesão renal aguda, chamada de critério RIFLE. Este critério, porém, já sofreu modificações, propostas pela Acute Kidney Injury Network, e será descrido a seguir.

Critério RIFLE

- Consiste em 3 níveis graduados de lesão renal (RIFLE = RISK, INJURY AND FAILURE) e 2 medidas de desfecho (LOSS and END-STAGE RENAL FAILURE)

1) RISK (Risco) = aumento em 1,5x na creatinina sérica ou decréscimo de 25% na taxa de filtração glomerular ou débito urinário menor que 0,5 mL/kg/h por 6 horas; (Risco de morte 2,4x maior);

2) INJURY (Lesão) = aumento em 2,0x na creatinina sérica ou decréscimo de 50% na taxa de filtração glomerular ou débito urinário menor que 0,5 mL/kg/h por 12 horas; (Risco de morte 4,15x maior);

3) FAILURE (Insuficiência) = aumento em 3x na creatinina sérica ou decréscimo de 75% na taxa de filtração glomerular ou débito urinário menor que 0,5 mL/kg/h por 24h ou anúria por 12h; (Risco de morte 6,17x maior);

4) LOSS (Perda de função) = Perda completa da função renal (ie.: necessidade de terapia de reposição renal) por mais de 4 semanas;

5) END-STAGE RENAL DISEASE (doença renal em estágio terminal): Perda completa da função renal (ie.: necessidade de terapia de reposição renal) por mais de 3 meses;

Problemas com os critérios RIFLE:

1) Os níveis de creatinina, TFG e débito urinário são "aleatórios", não baseados em evidência. Em um estudo, a creatinina era um bom preditor de mortalidadena UTI, porém isso não se repetia quando se analisava o débito urinário.

2) As mudanças na creatinina sérica durante um episódio de IRA não se correlacionam bem com a taxa de filtração glomerular.

3) É impossível calcular o risco do paciente, se não houver uma medida basal de creatinina prévia.

Critérios AKIN (Acute Kidney Injury Network)

Uma modificação foi proposta em alguns dos critérios RIFLE pela rede AKIN em 2007 no periódico Critical Care e é demonstrada na tabela abaixo.

Para mais informações, consulte o artigo original da Acute Renal Injury Network no seguinte link: Mehta et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Critical Care 2007;11:R31.

Anticoagulação no tromboembolismo pulmonar

São dúvidas comuns dos médicos ao iniciar o tratamento do tromboembolismo pulmonar agudo:

1) Devo iniciar a anticoagulação?

2) Devo iniciar com qual anticoagulante?

3) Qual a dose mais apropriada?

4) Como eu consigo/devo monitorizar o tratamento?

5) Qual a evidência clínica que dá suporte ao seu uso?

6) Quais as complicações mais comuns?

7) Até quando o tratamento deve ser mantido?

Início do tratamento

Indicado para todos os pacientes com alta suspeita clínica de TEP ou em que o TEP seja confirmado, porque a mortalidade sem o tratamento (30%) supera muito o risco de sangramento importante (3%).

Considerar caso a caso se a suspeita clínica de TEP for baixa/moderada.

Opções

a) Heparina de baixo peso molecular subcutânea (HBPM SC)

b) Heparina não fracionada intravenosa (HNF IV)

c) Heparina não fracionada subcutânea (HNF SC)

d) Fondaparinux subcutâneo

(A) para pacientes hemodinamicamente estáveis, é a droga de escolha;

(B) Hipotensão persistente secundária ao TEP (que, geralmente, é maciço, e tem maior probabilidade de necessitar de trombólise), obesidade mórbida, ou risco aumentado de sangramento;

(C) Hepatina SC ou IV também é usada se o Clearence de Creatinina é menor que 30 mL/min; por ter farmococinética e efeitos mais facilmente monitorizáveis (com o TTPa) e porque não há boas evidências de estudos randomizados e controlados que admitam o uso da HBPM ou do fondaparinux.

(D)

HBPM

Quando comparada à HNF, em pacientes com estabilidade hemodinâmica, há menor mortalidade, menor recorrência de trombose e menos sangramentos importantes. Outras vantagens: biodisponibilidade maior, farmacocinética mais previsivel, possibilitanto a administração em uma ou duas doses diárias, menor incidência de trombocitopenia auto-imune e dose fixa, que não necessita de ajuste.

Formulações e doses mais comuns:

a) Enoxaparina 1 mg/kg SC 12/12h ou 1,5 mg/kg 24/24h

b) Tinzaparina 175 UI/kg SC 24/24h (contra-indicada em maiores de 70 anos e com IRC)

c) Dalteparina 200 UI/kg SC 24/24h por 30 d. A partir de 31d, utilizar a dose de 150 UI/kg SC 24/24h (máximo de 18.000 UI - ou seja, contra-indicada em pacientes com mais de 90 kg)

Monitorização da atividade do fator Xa

Recomendada em situações especiais:

a) Obesidade mórbida (IMC maior que 40 kg/m2)

b) Baixo peso corporal (mulheres com menos de 45 kg e homens com menos de 57 kg)

c) Insuficiência renal:

ClCr entre 30 e 80 mL/min - não é necessário ajuste de dose;

ClCr menor que 30 mL/min - é recomendado o uso de HNF;

d) Gestação;

Heparina não fracionada (HNF)

Seu uso intravenoso era o tratamento inicial preferido pois foi o único medicamento testado contra o placebo que mostrou redução da mortalidade. Porém, já há estudos que mostram melhores resultados com o uso subcutâneo da heparina.

O uso IV é preferido nas seguintes situações:

a) Hipotensão persistente secundária a TEP;

b) Risco aumentado de sangramento - é o anticoagulante de mais curta ação, que pode ter seu efeito revertido com a suspensão da infusão;

c) Quando considera-se a possibilidade de trombólise, para diminuir o hiato entre a suspensão da anticoagulação e o início da trombólise.

HNF SC é um agente aceitável como primeira escolha, mas há mais experiência com o uso de HBPM. Qualquer regime de administração de HNF é preferível em pacientes com insuficiência renal, devido à conveniência da monitorização da atividade com o TTPa.

Regimes de administração:

HNF IV:

1) Heparina não fracionada bolus EV de 80 UI/kg, seguido de infusão em bomba a 18 UI/kg/h. Titular a infusão a cada 4 a 6 horas de acordo com o TTPa (alvo de 1,5-2,5x o controle)

2) Regime de dose fixa: 5.000 UI EV em bolus, seguido de infusão em bomba a 1.000 UI/h.

HNF SC:

3) Heparina não fracionada: Dose inicial de 17.500 UI ou 250 UI/kg a cada 12h. Titulação para alcançar TTPa alvo (1,5-25x o controle) - ajustes de dose de 10-30% da dose total- TTPa coletado 6 horas após a segunda dose de cada ajuste.

4) HNF SC: 330 UI/kg, seguido de dose padrão de 250UI/kg a cada 12h. Nesse protocolo não há ajuste pelo TTPa.

Fondaparinux

É um pentassacarídeo sintético altamente sulfatado, que catalisa a inativação do fator Xa pela antitrombina sem a inibição da trombina. Parece apresentar os mesmos desfechos em termos de TEP recorrente, sangramento menor e maior, mortalidade e trombocitopenia que a HNF EV.

Administração

- menos de 50 kg: 5 mg SC 24/24h

- entre 50 e 100 kg: 7,5 mg SC 24/24h

- maior de 100 kg: 10 mg SC 24/24h

Contra-indicação:

- Insuficiência renal grave (Clearence menor que 30 mL/min)

- Parece também haver acúmulo de metabólitos na IR moderada (30-80 mL/min)

Warfarina

É autorizado o início do tratamento com warfarin no mesmo dia do início da heparina ou do fondaparinux. Somente não é permitido seu início antes destes anticoagulantes.

Seu uso deve ser concomitante à HFN, HBPM ou Fondaparinux por, no mínimo, 5 dias, até que o INR alcance valores entre 2,0 e 3,0 por, pelo menos, 24 h. Warfarin age sobre a produção dos fatores de coagulação vitamina K dependentes, que tem uma meia-vida média de 36-72h. Durante os primeiros 5 dias, o TP vai refletir somente a perda do fator VII, não representando anticoagulação adequada porque a via intrínseca permaneceria intacta.

Dose: 5 mg VO 24/24h nos primeiros 2 dias, e a partir daí, de acordo com ajuste no INR. Em idosos, pode-se começar com doses menores. INR alvo: 2,5 (2,0-3,0) - medida diária ou a cada 2 d.

Atenção: pacientes com deficiência de Proteína C conhecida sofrem risco aumentado de necrose cutânea induzida por warfarin.

Complicações da anticoagulação

Sangramentos maiores (AVCh, hemorragia retroperitoneal, qualquer sangramente que leve à hospitalização, transfusão ou morte):

Risco de 3% associado à HNF IV, similar ao fondaparinux e à HNF SC. Menor risco com a HBPM SC.

Manejo: controle com protamina, que reduz o sangramento por neutralização da atividade da antitrombina, apesar de ter pouco efeito sobre o fator Xa. Podem ser utilizados também plasma fresco congelado (para antagonizar melhor a HBPM) e vitamina K IM (antagonismo da warfarina)

Trombocitopenia imune: não há fatores de risco identificáveis. É uma reação idiossincrática.

Duração da terapia:

- Primeiro episódio, fatores de risco modificáveis (imobilização, cirurgia, trauma): mínimo de 3 meses

- Primeiro episódio, não provocado (ou seja, sem fatores de risco modificáveis): Guideline do American College of Chest Physicians recomenda, pelo menos, 3 meses de terapia, e então, reavaliação da necessidade de continuar (procurar por evidências de recorrência da trombose).

- TEP recorrente - terapia com warfarina indefinidamente.

Para melhores e mais completas informações sobre as diretrizes atuais, consultar:

American College of Chest Physicians. Antithrombotic and Thrombolytic therapy guidelines. Chest 2008; 133: 110S-112S.

Diagnóstico da síndrome hepatopulmonar

O diagnóstico da síndrome hepatopulmonar é resultado do achado de uma tríade:

1) Hepatopatia

2) Aumento do gradiente alvéolo-arterial de oxigênio em ar ambiente;

3) Evidência de anormalidades vasculares pulmonares, chamadas de Dilatações vasculares intrapulmonares (DVIP);

Manifestações clínicas

Cirrose hepática de qualquer etiologia + maior incidência de teleangiectasias cutâneas (aranhas vasculares) + circulação hiperdinâmica (débito cardíaco em repouso maior que 7L/min + diminuição da resistência vascular sistêmica e pulmonar + diferença entre conteúdo de oxigênio venoso e arterial misto estreitada) + platipnéia (dispnéia que piora ao sentar e melhora ao deitar) + ortodeóxia (dessaturação da oxihemoglobina arterial na posição ortostática)

Fisiopatologia

De acordo com modelos animais, parece ter relação com o aumento de produção e à diminuição da depuração de vasodilatadores endógenos, principalmento do óxido nítrico (NO), com superexpressão e superatividade da enzima eNOS (sintetase do óxido nítrico).

Exames diagnósticos:

- Triar com a gasometria arterial e cálculo do gradiente alvéolo-arterial de O2;

- Ecocardiograma contrastado (com microbolhas ou verde de indocianina)

- Exame nuclear com macroagregados de albuminas marcados com Tecnécio-99m;

- Angiografia pulmonar, em casos duvidosos;

- Exame de imagem, como TC, tem baixa sensibilidade para o diagnóstico, apesar de poder mostrar alguns achados, eventualmente.

Avaliação da encefalopatia hepática - Connect the numbers test

Exponho aqui um teste neuropsicológico simples e que dá uma boa estimativa da gravidade e da evolução da encefalopatia hepática é o teste chamado "Connect the numbers".

Aqui está um link, para que você possa fazer o download de versão em pdf do teste, para o uso na prática clínica diária, com as instruções adequadas.

Peritonite bacteriana espontânea - tratamento e profilaxia

A conduta em pacientes com suspeita de PBE pode ser resumida no algoritmo abaixo.

Em pacientes com febre, dor abdominal ou estado mental alterado, o tratamento deve ser iniciado assim que a coleta de cultura de líquido ascítico, hemocultura e urocultura sejam feitas. Em pacientes sem esses comemorativos, é razoável que se espere, ao menos, a contagem de polimorfonucleares no líquido ascítico.

Tratamento

A terapia empírica na suspeita de PBE deve ser iniciada o mais rápido possível, para maximizar as chances de sobrevida. Os principais indicadores de terapia empírica são os achados inexplicados de: a) temperatura maior que 37,8 graus Celsius, b) dor abdominal espontânea ou à palpação; c) alteração de estado mental e d) contagem de PMN no líquido ascítico maior que 250 céls/mm3.

A maior parte dos casos de PBE são devidos a bactérias da flora intestinal, como Eschericia coli e Klebsiella; porém, infecções estreptocócicas e estafilocócicas também podem ocorrer. Cefotaxima ou outra cefalosporina de 3a geração, como ceftriaxona, são a terapia de escolha, de primeira linha. Recomenda-se o tratamento por 5 dias e, então, a reavalição do paciente - se houver a comum resposta dramática ao tratamento, a terapia é comumente interrompida. Se, no entanto, a dor ou febre persistirem, a paracentese deve ser repetida e a decisão de continuar ou não o tratamento dependerá da resposta de PMN no líquido ascítico.

- PMN menor que 250 - tratamento interrompido

- PMN maior que o valor pré-tratamento - exploração cirúrgica de foco infeccioso

- PMN maior que 250, porém menor que os valores pré-tratamento - a antibioticoterapia é mantida por 48h e a paracentese é, então, repetida.

Se houver suspeita clínica de peritonite bacteriana secundária, geralmente se repete a paracentese em 48h.

Segundo o estudo de Sort et al, publicado em 1999 no New England Journal of Medicine, "Effect of Intravenous Albumin on Renal Impairment and Mortality in Patients with Cirrhosis and Spontaneus Bacterial Peritonitis", o uso de albumina intravenosa 1,5g/kg no primeiro dia e 1g/kg após 48h diminuiu os índices de mortalidade intra-hospitalar e de insuficiência renal significativamente , supostamente justificada por melhora hemodinâmica, menor ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e melhora do volume intravascular efetivo. , com consequente melhor perfusão renal. Essa medida, apesar de ser considerada ainda bastante cara, tem sido preconizada em diversos serviços de emergência no mundo.

Profilaxia

- Os estudos randomizados e controlados deram suporte tanto para a profilaxia intermitente quanto à contínua em pacientes do alto risco, ou seja, aqueles com história de PBE prévia ou com concentração de proteína no líquido ascítico menor que 1,5 g/dL. Sugere-se:

a) Uso prolongado, de duração indefinida, de quinolona em regime ambulatorial (ex: norfloxacina 400 mg VO 1x/dia) ou de sulfametoxazol-trimetoprim (um comprimido por dia) em pacientes com episódio prévio de PBE (evidência Grau 2B). Não se recomenda o uso de regimes semanais ou 5x/semana.

b) Profilaxia prolongada, de duração indefinida, nos pacientes com proteína no líquido ascítico menor que 1,5 g/dL e: (1) Escore de Child-Pugh maior que 9 e bilirrubina maior que 3 mg/dL ou (2) creatinina sérica maior que 1,2 mg/dL ou Uréia maior que 40 mg/dL ou hiponatremia (sódio sérico menor que 130 mg/dL);

c) Em pacientes com cirrose descompensada hospitalizados por hemorragia digestiva alta, recomenda-se o uso inicial de ceftriaxona 1 g EV 1x/dia (Grau 1A). Troca-se para norfloxacina 400 mg 2x/dia ou SMX-TMP 1 cp 2x/d até o total de 7 dias de uso de antimicrobiano, assim que o paciente estabilizado, sem sangramento e capaz de ingerir medicação oral.

d) Pacientes com cirrose, internados por outro motivo, com concentração de proteínas no líquido ascítico menor que 1 g/dL, utiliza-se norfloxacina 400 mg/d ou SMX/TMP 1x/d até a alta hospitalar.

Para mais informações sobre peritonite bacteriana espontânea, vejam o artigo recente (2009) do World Journal of Gastroenterology, por Koulaouzidis et al., do Reino Unido.

Neutropenia febril

Princípios gerais

- Febre e neutropenia é uma emergência médica que requer a administração imediata de antibioticoterapia de amplo espectro;

- A incidência de infecção oculta de em um paciente com neutropenia febril aumenta com a gravidade da neutropenia. A morbimortalidade também aumenta nos pacientes com neutropenia grave (contagem de neutrófilos menor que 100/microlitro).

- Fatores que contribuem para a patogenia: efeitos diretos da quimioterapia sobre as barreiras mucosas, e déficits imunológicos relacionados à neoplasia de base;

Patógenos

- Uma fonte infecciosa é reconhecida em somente 30% dos episódios de neutropenia febril. Organismos gram-negativos predominavam nas décadas passadas. Porém, atualmente, cada vez mais infecções por gram positivos são documentadas. Parecem contribuir para tal tendência: o uso prologado de acessos venosos implantáveis e o uso empírico e profilático de antimicrobianos com cobertura anti-gram negativos.

- Infecções virais, especialmente por HSV (herpes vírus humano), e infeções fúngicas também são comuns neste grupo de pacientes.

Avaliação inicial

- Exame físico completo visando identificar a fonte da infecção - lembrar que, na ausência de neutrófilos, os sinais de inflamação podem ser bastante sutis. A revisão de sistemas e o exame físico devem ser repetidos diariamente!

Antibioticoterapia empirica (conforme recomendação da base de dados UpToDate)

- Neutropenia e febre no paciente com câncer = Tratamento imediato com antimicrobianos de amplo espectro (Evidência grau 1A). É o "infarto da hematologia" - trata-se como EMERGÊNCIA.

- A seleção do antimicrobiano deve ser guiada pela história pessoal do paciente: alergia, sinais e sintomas, uso recente de antibióticos e dados de culturas, e baseia-se no conhecimento nos padrões de infecção do seu nosocômio. Idealmente devem ser escolhidos antimicrobianos bactericidas e eles devem ser administrados por outra via que não o cateter implantado.

- Não há uma escolha óbvia ótima de antimicrobiano. Terapia combinada e monoterapia mostraram resultados similares. Recomenda-se o uso de monoterapia com cefepime ou um carbapenêmico como terapia inicial (grau 2A). Em pacientes mais criticamente enfermos, sugere-se a adição de um aminoglicosídeo, para melhor cobertura contra gram negativos. (Grau 2B). Se o paciente é criticamente enfermo e tem insuficiência renal, recomenda-se o uso de uma fluoroquinolona ou aztreonam (Grau 2C).

- Monitore de perto o estado clínico do paciente: qualquer evidência de progressão ou nova complicação indica troca da antibioticoterapia.

- NÃO é recomendada a cobertura para gram-positivos com vancomicina ou linezolida como rotina (Grau 1A). Entretanto é recomendada a adição desses antimicrobianos nas seguintes condições: hipotensão, mucosite, infecção de pele ou no sítio de inserção de cateter, história de colonização com MRSA (Staphylococcus aureus resistente a oxacilina), profilaxia recente com quinolona ou deterioração clínica geral.

Duração da terapia

- Se a fonte infecciosa foi identificada, utilizar a padronização para o germe específico e o sítio da infecção.

- Se não há fonte prontamente identificável, o tempo de interrupção da terapia depende da resolução da febre e da neutropenia. É sugerido que os antibióticos sejam interrompidos se a contagem de neutrófilos utrapassar 500 e o paciente manter-se afebril. (Grau 2C)

- Se não há fonte prontamente identificada, mas o paciente permanece afebril, apesar da neutropenia, estender a terapia para um total de 14 dias com descontinuação cuidadosa da terapia. (Grau 2C)

- No paciente com fonte identificada que melhora com a antibioticoterapia, sugere-se a troca por agentes orais apropriados para completar a terapia.

Terapia antifúngica empírica

- Recomendada naqueles sem fonte infecciosa evidente que não melhoram seu estado clínico em 5 dias (febre persistente), apesar do uso de antimicrobianos de amplo espectro (Grau 1A). A recomendação inicial é o uso de caspofungina como primeira linha. (Grau 1B).

Remoção do cateter

Recomendada naqueles com candidemia relacionada ao cateter ou com bacteremia por um dos seguintes microorganismos: S. aureus, Pseudomonas spp., micobactérias atípicas de crescimento rápido, Stenotrophomonas spp. Bacillus spp. ou Corynebacterium jeikeium.

Pacientes de baixo risco

- Terapia oral ou ambulatorial é uma opção razoável em pacientes com neutropenia febril de baixo risco que cumprem todos os critérios para um manejo segura à distância.

- Essa conduta deve ser limitada aos centros com grande experiência em identificação, tratamento e monitorização de pacientes de baixo risco.

- Critérios: estrutura institucional com suporte (departamento de emergência, laboratório e radiologia) disponível 24h por dia, 7 dias por semana; equipe de profissionais de saúde dedicada e experiente; disponibilidade de dados de resistência e susceptibilidade da microbiota institucional; seleção cuidadosa de pacientes; regimes de tratamento apropriados, monitorização ambulatorial frequente; família e pacientes motivados e participantes; adequadas condições de transporte e comunicação, proximidade ao centro de saúde.

Índice de Swaroop-Uemura

O Índice de Swaroop-Uemura, também chamado de razão de mortalidade proporcional, foi proposto em 1957 por um pesquisador indiano e um japonês e utiliza a proporção de mortes em pessoas com mais de 50 anos em relação ao total de óbitos de uma população. Serve como um índice discriminatório de nível de vida, que permite comparações entre diferentes países e regiões demográficas e o acompanhamento da evolução demográfica de uma população.

O índice tem a capacidade de discriminar populações com um "alto" e um "baixo" nível de saúde.

Farmacologia dos anticonvulsivantes

Benzodiazepínicos:

a. Ligam-se à subunidade alfa do receptor de GABA (ácido gamaaminobutírico), aumentando a atividade endógena deste neurotransmissor;

b. É muito útil em crises epilépticas relacionadas ao álcool ou à crise de abstinência alcoólica;

c. Diazepam: muito usado em "grande mal" (crise tônico-clônica), crises relacionadas ao etilismo; 5 mg EV/IM. Pode ser um pouco menos efetivo que o lorazepam na crises epilépticas fora do ambiente hospitalar;

d. Lorazepam : menor meia vida que o diazepam: uso mais recomendado na abstinência alcoólica; 2 mg EV após crise epiléptica na abstinência etílica previne nova convulsão em 90% dos casos;

e. Clonazepam: útil em crises mioclônicas e em ansiedade;

f. Midazolam: efetivo em interromper crises epilépticas - pode ser dado na cavidade oral como suspensão;

g. Midazolam líquido oral pode ser tão efetivo em interromper convulsões quanto diazepam retal;

Fenitoína:

a. Uso: epilepsia parcial e crises tônico-clônicas generalizada;

b. Efeitos colaterais: alterações cognitivas, hiperplasia gengival, hirsutismo, nistagmo, ataxia;

c. Hipotensão é frequente após injeção intravenosa

d. Overdose: ataxia, nistagmo vertical, indução de crises epilépticas, letargia - pode ocorrer se o paciente, já usuário crônico, recebe dose endovenosa;

e. Para o melhor ajuste de dose, é recomendável a determinação dos níveis séricos;

Fosfenitoína:

a. Metabólito da fenitoína que permite administração endovenosa ou intramuscular;

b. Não causa hipotensão na infusão EV rápida;

c. Para o melhor ajuste de dose, é recomendável a determinação dos níveis séricos;

Carbamazepina:

a. Uso: epilepsia parcial complexa, crises convulsivas generalizadas, segunda escolha na epilepsia mioclônica;

b. Mecanismo: bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependentes;

c. Atualmente considerado de segunda linha na epilepsia parcial do adulto (após a lamotrigina)

d. Efeitos colaterais: diplopia, alterações gastrointestinais, diminuição da contagem de leucócitos (em 5-10%), rash, alergia

e. Efeitos colaterais graves: agranulocitose, plaquetopenia, anemia aplástica (1:20.000).

f. Monitorização do hemograma semanalmente no início do tratamento e mensalmente a partir no 2o. mês,

g. Metabolizado pelas enzimas hepáticas do grupo CYP3A4, pode reduzir a eficácia dos anticoncepcionais orais;

h. Interações com: warfarina, estrogênios, teofilina, álcool, naproxeno;

i. Monitorização do nível sérico também é recomendada;

j. Risco de síndrome de Stevens-Johnson: maior que 3 a cada 10.000 pessoas da população caucasiana; maior que 30 a cada 10.000 de populações asiáticas, especialmente chineses, onde tem relação com o HLA-B*1502.

Oxcarbazepina:

a. Análogo da carbamazepina, pró-droga que requer metabolismo hepático;

b. Aprovado pela FDA para uso oral na epilepsia parcial;

c. Pode ser usado como monoterapia ou adjuvante em adultos; em crianças só se usa como terapia adjuvante;

d. Mecanismo: bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes;

e. Monoterapia: tão eficaz quanto carbamazepina, valproato ou fenitoína em adultos;

f. Efeitos colaterais: sonolência, tontura, náuseas e vômitos, rash - menos efeitos que a carbamazepina

g. Nunca foi relatada toxicidade hepática ou hematológica.

h. Reatividade cruzadanos alérgicos a carbamazepina: entre 20-30%;

i. Pode inibir os sistemas enzimáticos CYP 2C19 e CYP3A4/5 - não é afetado pelos inibidores do CYP3A4;

j. Dose inicial: 300 mg duas vezes ao dia; até o máximo de 1200-2400 mg por dia;

Valproato:

a. Ácido valpróico/valproato

b. Divalproex é o agente preferido;

c. Uso: todas os tipos de epilepsia; primeira linha na epilepsia generalizada não classificada do adulto;

d. Efeitos colaterais: intolerância gastrointestinal, aumento do apetite e ganho de peso, fadiga, tremores, perda de cabelo (5-10%, reversível);

e. Efeitos graves: hepatotoxicidade (interação com outras drogas) - é necessário monitorar função e enzimas hepáticas;

f. Também causa hiperandrogenismo, síndrome dos ovários policísticos e oligomenorréia;

g. Também usado na fase maníaca do distúrbio bipolar;

h. Útil para profilaxia de enxaqueca;

i. Monitorar níveis séricos otimiza o tratamento;

Etossuximida:

a. Uso restrito à antiga epilepsia do tipo "pequeno mal", crise generalizada de ausência.

b. Efeitos colaterais: discrasias sanguíneas, ataxia, tontura, hepatite medicamentosa (monitorar hemograma e enzimas hepáticas)

c. Dose: 500 mg VO por dia inicialmente; aumentar em 250 mg a cada 4-7 dias até o máximo de 1,5 g por dia;

d. Aumenta os níveis séricos de valproato, fenobarbital e fenitoína;

e. Monitorar níveis sericos!

Gabapentina:

a. Eficaz em epilepsia parcial ou secundariamente generalizada, em monoterapia ou adjuvância;

b. Reduz a incidência de crises secundariamente generalizadas;

c. Bem tolerada em comparação aos outros agentes - considerar como primeira linha em idosos;

d. Mecanismo: Inibe canais de sódio e transporte de aminoácidos no sistema nervoso central;

e. Interações: não altera concentração plasmática de outras drogas;

f. Muito usado para dor crônica neuropática, como a neuralgia pós-herpética;

g. Mais seguro que outros agentes: efeitos colaterais de longo prazo não são significativos;

h. Efeitos colaterais: geralmente leves - sonolência, tontura, ataxia, fadiga, nistagmo e náuseas.

Pregabalina:

a. Análogo estrutural do GABA e da gabapentina; altera a função do canal de cálcio;

b. Aprovado para uso em epilepsia, neuralgia pós-herpética e dor neuropática periférica do diabetes mellitus;

c. Dose inicial: 150 mg por dia, dividido em 2 ou 3 doses - aumentar até o máximo de 300 mg por dia na dor neuropática ou 600 mg por dia na epilepsia;

d. Efeitos adversos dose-dependentes: tontura, sonolência, visão borrada, ganho de peso, edema periférico;

e. Associada à euforia;

Lamotrigina:

a. Uso: epilepsia parcial do adulto;

b. Mecanismo de ação: Bloqueio de canais de sódio voltagem dependentes;

c. Metabolismo por glucorunização: não induz enzimas do citocromo P450 e tem poucas interações medicamentosas;

d. Valproato inibe o metabolismo da lamotrigina e lamotrigina diminui os níveis séricos de valproato;

e. Muito bem tolerado quando usada em mono ou politerapia;

f. Primeira escolha em epilepsia de início geriátrico;

g. Clinicamente mais eficaz que carbamazepina, topiramato e gabapentina na epilepsia parcial;

h. Não é tão eficaz como a carbamazepina em convulsões generalizadas e complexas;

i. A maioria dos pacientes começa o tratameto com a dose de 50 mg VO por dia, mantida por duas semanas, e, então, aumentada para 300-500 mg por dia;

j. Em idosos, iniciar com 25 mg por dia por 2 semanas, quando se passa a administrar duas vezes por dia, com lento incremento de dose;

k. Eficaz e bem tolerada em crianças com a síndrome de Lennox-Gastaut;

Topiramato:

a. Mecanismo de ação: bloqueia canais de sódio, atenua resposta ao cainato e aumenta o efeito GABAérgico;

b. Aprovado para terapia adjuvante em adultos com epilepsia parcial;

c. Efeitos colaterais: alentecimento mental, fadiga, sonolência, mas geralmente é bem tolerado;

d. Nefrolitíase foi documentada em 1,5% dos pacientes.

e. Efeitos teratogênciso em animais (como quase todos os outros anticonvulsivantes);

f. Pode aumentar os níveis séricos de fenitoína em até 25%; outros agentes podem diminuir sua concentração sérica;

g. Dose: 200-400 mg VO por dia, como terapia adjuvante;

Fenobarbital:

a. Barbitúrico clássico, com boa atividade anticonvulsivante em dose sub-hipnótica;

b. Mecanismo de ação: liga-se à subunidade beta do receptor GABA, levando ao aumento da potência da atividade GABAérgica endógena.

c. GABA é um neurotransmissor que induz à entrada de Cl- na célula, causando inibição da atividade neuronal;

d. Eficaz em epilepsia tonico-clônica e parcial;

e. Efeitos colaterais:

e.1: Sonolência, sedação, depressão, mudança de personalidade, distúrbios de comportamento;

e.2: o efeito sedativo tende a reduzir com o uso crônico;

e.3: Rash escalatiniforme ou morbiliforme em 1-2% dos pacientes;

e.4: Encefalopatia e hiperamonemia podem acontecer em adultos;

Para mais informações:

Acesse aqui aula sobre anticonvulsivantes da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo

Epilepsia e Escolha da Terapia Anticonvulsivante

A. Considerações sobre a escolha do agente anticonvulsivante:

1. Abreviaturas:

a. CBZ = carbamazepina

b. CLON = clonazepam

c. ESM = etossuximida

d. FEL = felbamato

e. FFT = fosfenitoína

f. GAB = gabapentina

g. LAM = lamotrigina

h. LEV = levatiracetam

i. OXC = oxcarbazepina

j. FB = fenobarbital

k. FT = fenitoína

l. PRE = pregabalina

m. PRIM = primidona

n. TIAG = tiagabina

o. TOP = topiramato

p. VPA = valproato

q. VIG = vigabatrina

r. ZON = zonisamida

ATENÇÃO: este texto foi escrito de forma sintética, resumida, como um "guia rápido". Seu uso não é recomendado como guia para terapêutica. Busque o aprofundamento do conhecimento em referências bibliográficas consagradas, como tratados de neurologia, artigos originais e de revisão e diretrizes das sociedades de especialistas.

2. O uso de monoterapia é recomendável, sempre que possível (até 65% dos pacientes podem ser mantidos nesse regime);

a. O anticonvulsivante é selecionado de acordo com o tipo de crise convulsiva, com caraterísticas específicas do paciente e com os efeitos colaterais;

b. Avaliação cirúrgica deve ser considerada sempre que a combinação de drogas falhar em controlar a epilepsia;

c. Deve ser dada atenção especial à interação de drogas em pacientes idosos, que frequentemente utilizam de polifarmácia.

d. Agentes mais recentes (gabapentina, lamotrigina, tiagabina, topiramato, vigabatrina e zonisamida) não mostraram diferença de eficácia na epilepsia parcial, mas a lamotrigina apresenta um tempo para falência do tratamento mais prolongado;

3. Anti-epilépticos de amplo espectro:

a. Geralmente boa escolha para o tratamento de adultos;

b. Valproato, lamotrigina, topiramato, levatiracetam, zonisamida

4. Anti-epilépticos de espectro estreito:

a. Uso na epilepsia focal com crises parciais (simples ou complexas) ou secundariamente generalizadas;

b. Carbamazepina, Oxcarbazepina, fenitoína, gabapentina, tiagabina, pregabalina

5. Agentes de escolha no idoso:

a. Gabapentina é provavelmente o melhor tolerado por essa população e deve sempre fazer parte da primeira linha;

b. Gabapentina e lamotrigina são melhor toleradas que carbamazepina na epilepsia geriátrica;

c. Sempre que possível, substituia a carbamazepina pela oxcarbazepina;

d. Gabapentina, vigabatrina e lamotrigina são boas escolhas para 2a droga, na terapia dupla - esses três agentes podem ser usados como primeira linha em crises parciais ou secundariamente generalizadas;

e. É melhor evitar o uso de fenobarbital, primidona e clobazam.

6. Tratamento das epilepsias parciais sintomáticas:

a. Tradicionalmente usa-se carbamazepina, primidona, fenobarbital, fenitoína e valproato;

b. Agentes mais novos: Lamotrigina, topiramato, gabapentina, oxcarbazepina e zonisamida;

c. A lamotrigina parece ser a medicação mais efetiva, seguida pela carbamazepina;

7. Tratamento da epilepsia generalizada idiopática:

a. Crises de ausência de início na infância: Etossuximida é primeira escolha. Valproato e lamotrigina são a segunda escolha e parecem ter eficácia equivalente;

b. Crises de ausência de início na vida adulta: Valproato é primeira escolha. Etossuximida e lamotrigina parecem ser equivalentes.

c. Agentes mais novos: lamotrigina, topiramato e zonisamida;

d. Valproato é superior à lamotrigina em eficácia, e melhor tolerado que o topiramato. É sempre primeira escolha em adultos com epilepsia generalizada, não classificada.

8. Indução de enzimas do metabolismo hepático

a. Indutoras do Cit. P450 de amplo espectro: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital;
Indutores de espectro estreito, de efeito menos significativo: oxcarbazepina, topiramato (em altas doses);

b. Aumentam o clearence de algumas drogas, como os anticoncepcionais orais;

c. Se há a intenção de se usar anticoncepcionais em conjuntos com essas drogas, a pílula deve ter, pelo menos, 50 mcg de etinilestradiol. Ou seja: anticoncepcionais de baixa dose (menos que 30 mcg de etinilestradiol) não são confiáveis nessa situação.

9. A resistência a múltiplas drogas pode estar relacionada à alta expressão da bomba de efluxo de drogas ABCB1.

Terapia combinada em epilepsia refratária

a. Valproato e lamotrigina;

b. Valproato e carbamazepina;

c. Carbamazepina e vigabatrina;

d. Lamotrigina e topiramato;

Síndrome de Reye

- A síndrome de Reye é uma encefalopatia aguda associada à degeneração gordurosa hepática.

- Incide em crianças entre 6 e 8 anos e é associada a infecções virais em 75% dos casos.

- 80% dos casos são associados ao vírus da Influenza (tipo B mais freqüente);

- 10-15% associadas ao vírus Varicela Zoster;

- o quadro clínico geralmente regride com tratamento de suporte

- a incidência tem diminuído em mais de 10x desde a década de 1980.

Apresentação

1. Curso bifásico:

a. Pródromos de quadro de infecção de vias aéreas;

b. Vômitos, sem febre;

2. Aspirina (ácido acetilsalicílico) tem sido responsabilizada como causadora da síndrome;

a. O uso de AAS em crianças com Influenza aumenta o risco de ocorrência da síndrome;

b. A associação tem diversas evidências epidemiológicas;

3. Entre os diagnósticos diferenciais, incluem-se os erros inatos do metabolismo;

Progressão fulminante

1. Não ocorre na maioria dos pacientes;

2. São sinais de progressão: delírio, estupor e insuficiência hepática aguda fulminante;

3. Convulsões e coma podem ser os sinais seguintes;

4. A morte geralmente ocorre por aumento da pressão intracraniana e herniação sobre o tronco cerebral;

Critérios laboratoriais

1. TGO e TGP 3x acima do valor de referência;

2. Amônia sérica normal ou elevada;

3. Quanto maior o aumento da amônia, pior o prognóstico;

4. A encefalopatia inclui um LCR com menos de 8 leucócitos por microlitro;

Diagnóstico diferencial

1. Infecção do SNC;

2. Ingestão de drogas: paracetamol, salicilatos, valproato, warfarina, álcool;

3. Toxinas: endotoxina (bacteremia), aflatoxina (cogumelos), isopropanol, inseticidas;

4. Doenças metabólicas herdadas:

a. Defeitos enzimáticos aparentes antes dos 3 anos de idade;

b. Sintomas: episódios recorrente de hipoglicemia, aumento de câmaras cardíacas, fraqueza muscular;